Материалы к оценке риска здоровью населения при поступлении остаточного содержания антибиотиков тетрациклиновой группы в пищевой продукции

Использование антибиотиков способствует росту резистентной флоры, не только патогенной, но и комменсалов (условно-патогенной), на фоне сохраняющейся бактерицидной или бактериостатической активности препаратов по отношению к облигатной анаэробной флоре (бифидобактерии, бактериоиды, клостридии, фузобактерии, пептострептококки, лактобактерии). Формирующиеся изменения спектра микробного пейзажа кишечника на фоне воздействия тетрациклина в виде нарушения соотношения между анаэробной и аэробной флорой (в норме 10:1) с подавлением роста облигатных микроорганизмов (лактобактерии, фузобактерии, пептострептококки, клостридии) приводит к увеличению доли Escherichia coli, Salmonella, Enterococci, стафилококков и др., то есть свидетельствуют о дисбалансе микрофлоры кишечника. В российской и международной медицинской практике определен ряд заболеваний, ассоциированных с нарушением баланса кишечной микрофлоры: синдром раздраженного кишечника (СРК) с диареей (K58.0), синдром раздраженного кишечника без диареи (K58.9), запор (K59.0), воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) (K50-K51). Таким образом, в качестве критического эффекта целесообразно рассматривать повышение устойчивой к тетрациклину микрофлоры и нарушение баланса микрофлоры кишечника, которое приводит к развитию заболеваний желудочно-кишечного тракта. Этот эффект установлен как на животных, так и на человеке. У детского населения с нарушением баланса микрофлоры в кишечнике связаны СРК с диареей (K58.0), запор (K59.0), функциональное нарушение кишечника неуточненное (K59.9), дуоденит (K29.8, K29.9), пищевая аллергия (T78.0, T78.1, T78.4), железодефицитная анемия (D50), атопические дерматиты (L20.8), общий вариабельный иммунодефицит неуточненный (D83.9) .

Недействующая суточная доза (NOEL) тетрациклина была установлена комиссией Codex Alimentarius на уровне 2 мг в день (WHO 1990). Основанием для этого послужили результаты исследования действия тетрациклина на людей. В качестве критического эффекта рассматривалось воздействие на микрофлору кишечника (повышение уровня резистентности колиформ). При установлении допустимой суточной дозы (3 мкг на кг веса тела в сутки) принимался фактор неопределенности 10 из-за вариабельности кишечной флоры у людей. В сороковом докладе совместного экспертного комитета по пищевым добавкам FAO/WHO допустимая суточная доза тетрациклинов была из-за отказа от фактора неопределенности пересмотрена до 30 мкг на кг веса тела в сутки FAO/WHO 1998. Основанием для пересмотра послужили результаты эксперимента in vitro.

Однако подобное решение является необоснованным по следующим причинам:

1. Допустимая суточная доза устанавливается для условий потребления продуктов ежедневно в течение всей жизни и не может базироваться на данных, полученных в краткосрочном эксперименте in vitro без соответствующего анализа неопределенности, учитывающего перенос результатов, полученных in vitro на человека, данных краткосрочного исследования на воздействие в течение всей жизни.
2. Полученные при расчете допустимых суточных доз для тетрациклина и окситетрациклина для различных типов микроорганизмов, в соответствии с формулой, рекомендованной FAO/WHO (1), допустимые суточные дозы для 10 различных типов микроорганизмов варьировали от 0,37 мкг/кг массы тела в отношении Clostridium spp. до 195,6 мкг/кг массы тела для Escherichia coli и Proteus spp. Такая высокая вариабельность результатов указывает на необходимость включения в расчет допустимой суточной дозы дополнительного фактора неопределенности, особенно для наиболее чувствительных групп населения, например детей, и проведения оценки риска здоровью с учетом особенностей этих групп.
3. Высокая неопределенность данных, на основании которых предлагается отказаться от модифицирующего фактора 10.

Значения максимальных остаточных уровней (MRL) тетрациклина для взрослых для различных видов животных тканей и видов экспозиции представлены в табл. 1.

Таблица 1: Значения MRL для различных видов животных тканей и видов экспозиции

Результаты оценки риска здоровью

Среди населения России заболевания ЖКТ ассоциируются с изменением состава микрофлоры первой степени от 18,6 до 34,8% , второй степени – от 24,2 до 45,7%, третьей степени – от 27,0 до 56,3%

Среди детского населения также установлено нарушение баланса микрофлоры кишечника при указанных заболеваниях: первой степени – от 2,0 до 74,0%, второй степени – от 26,0 до 84,0% и третьей степени – от 0,0 до 39,1%.

Оценка риска развития нарушения баланса микрофлоры кишечника и последующего увеличения риска, ассоциированных с ним заболеваний у детей с учетом особенностей экспозиции для этой группы показала, что при возникновении дисбаланса кишечной микрофлоры у детей, в том числе обусловленного остаточными концентрациями тетрациклина в пищевых продуктах более 10 мкг/кг, увеличивается риск болезней органов пищеварения до уровня 0,000461, дерматитов до 0,000725, пищевой аллергии до 0,000149, болезней крови до 0,001372. Увеличение риска заболеваемости детского населения Российской Федерации болезнями системы пищеварения может составить до 4% случаев, болезнями крови – до 8% случаев, болезнями кожи – до 0,9% случаев, аллергических заболеваний – до 0,1% случаев.

Таким образом, как и страны Европейского союза, Российская Федерация считает, что отказ от коэффициента неопределенности 10 при установлении допустимой суточной дозы недостаточно обоснован, установление ДСД (ADI) на уровне 30 мкг на кг веса тела не имеет соответствующих обоснований и без устранения неопределенности результатов преждевременно. ДСД (ADI) на уровне 3 мкг на кг веса тела и, соответственно, установление допустимых остаточных количеств тетрациклинов на уровне 100 мкг/л в молоке, 100 мкг/кг в мышечной ткани, 10 мкг/кг в жировой ткани, 200 мкг/кг в яйцах, 300 мкг/кг в печени, 600 мкг/кг в почках может привести к дополнительному риску болезней органов пищеварения, анемии, дерматитов, аллергии и иммунодефицитных состояний у детей. Установление допустимых остаточных количеств тетрациклинов в пищевых продуктах на уровне 10 мкг/кг (0,01 мг/кг) является оправданным и не приведет к увеличению риска для здоровья населения, в том числе наиболее чувствительных субпопуляций.